来源：解螺旋

TDP-43是啥？它的作用就象万能胶一样，能够把蛋白质-蛋白质，RNA-RNA粘附在一起。那岂不是很强大的功能？错了！与我们日常生活中修修补补，小身材大作用的万能胶不同的是，TDP-43却是导致人体多种疾病，特别是神经退行性疾病的罪魁祸首。

TDP-43全称43 kDa TARDNA binding protein，是一种多功能的DNA和RNA结合蛋白，在细胞内的RNA转录、选择性剪接以及mRNA稳定性调节等过程中发挥重要的作用。TDP-43本篇综述就详细地阐述了这方面最新的发现和进展。

TDP-43在我们体内到底怎么作威作福的？

研究发现，脊髓侧索硬化症（ALS）和额颞痴呆（FTD）患者的脊髓和大脑受损区域的神经元和神经胶质细胞中，可以检测到大量存在的TDP-43，程度从稀少至严重不等。TDP-43 与淀粉样蛋白、神经纤维缠结及海马硬化有关。在控制了淀粉样蛋白、神经纤维缠结及海马硬化等因素影响下，TDP-43 病变与认知功能下降更快相关联。TDP-43在那些进展为痴呆的人群中显著上升，而在轻度认知功能损害者中则无此变化。

TDP-43属于核因子hnRNPs家族，通过单链结合和序列特异性结合的方式与RNA结合。这种结合是通过两个60个残基长度的氨基酸折叠形成保守的三维结构，称为RNA识别基序（RRMs）。最近的研究发现，人体内TDP-43的重要作用是依赖于同RNA的结合而产生的。另外，低TDP-43水平会导致最高效polyA1被优先利用，用于代替其它可能的选择（例如pA 2至pA4）。而高TDP-43水平会导致pA 2至pA4被优先利用，随后快速降解mRNA。通过调节这种反馈，细胞能够保持TDP-43的浓度不变，导致恶性循环，造成细胞的应激和死亡。

TDP-43还可以使蛋白质-蛋白质相互结合，形成同源二聚体和多聚体。在TDP-43 C末端存在着一个谷氨酰胺的富集区，可能形成的高分子量复合物，这对于蛋白质-蛋白质相互结合是必不可少的。研究发现，在脊髓侧索硬化症（ALS）和额颞痴呆（FTD）患者的脊髓和大脑受损区域内可以发现大量的蛋白质-蛋白质的聚集。

TDP-43的聚集倾向

TDP-43的一个特性是其固有的聚集倾向，现在普遍认为，其C末端负责大部分的聚集。最近几年的研究发现，有几个因素影响了TDP-43的聚集过程，它们要么改变了蛋白质结构本身，要么改变了周围环境的蛋白质，从而造成TDP-43的聚集。研究发现，TDP-43大量地聚集在在脊髓侧索硬化症（ALS）和额颞痴呆（FTD）患者的神经元和神经胶质细胞中，并且产生细胞毒性，导致神经细胞退变，死亡，从而导致患者运动障碍，痴呆，甚至死亡。

TDP-43的医疗诊断价值

TDP-43作为诊断ALS和FTD等神经退行性疾病的生化标志物正受到越来越广泛的重视。现在的问题集中在什么水平的TDP-43才具有诊断的价值。如下图所示，目前用于测试TDP-43含量的人体样本包括脑脊髓液（CSF），血浆，外周血单核细胞（PBMC），皮肤活检，和骨骼肌活检。其方法主要是采用酶联免疫吸附试验（ELISA）来测量浓度和Western blot试验来测量蛋白质的表达。

综上所述，TDP-43广泛参与了细胞内的RNA代谢，包括剪接，稳定性，转录，加工。 而TDP-43的自然聚集的倾向，与随之而来的恶性循环，导致了神经退行性疾病的发生和发展。这使得TDP-43有可能成为一个重要的生物标记物，用以检测疾病的发作和发展，以及评估新的治疗方案的疗效。

参考文献：TDP-43: gumming up neurons through protein-protein and protein-RNA interactions

2016-05-12