作者：高皮＠大静
一、分子病毒学
1. MERS-CoV（Middle East respiratory syndrome-Coronavirus），全称中东呼吸综合征冠状病毒，属于网巢病毒目冠状病毒科中的冠状病毒属。多年前引起非典的病毒叫做SARS-CoV，两者均属于冠状病毒。冠状病毒主要感染哺乳动物的呼吸道和胃肠道系统，因其形态类似皇冠而得名，病毒颗粒直径约100-160nm，表面具有膜蛋白。
图一：MERS-CoV
来源:WHO revises MERS-CoV surveillance advice
最早发现的冠状病毒分别是1937年发现的鸡感染性支气管炎病毒和1946年发现的猪传染性肠胃炎病毒。而感染人的冠状病毒HCoV-229E和HCoV-OC43分别发现于1965和1967年，因仅引起上呼吸道轻微感染而没有受到广泛关注。但2002至2003年期间，SARS-CoV（severe acute respiratory syndrome-Coronavirus）的高传播和高致死率让我们对冠状病毒有了重新的认识。2012年，比SARS-CoV致死率更高的冠状病毒MERS-CoV首次被鉴定，经统计，MERS-CoV的致死率约为36%，而引起2003年全世界恐慌的SARS-CoV致死率为10%。
2. 与大多冠状病毒类似，MERS-CoV的基因组为长度约27-32 kb的单链正义RNA，5’端具有帽子结构，3’端被多聚腺苷酸化修饰，正义的RNA具有信使RNA（mRNA）的功能。MERS-CoV的RNA基因组可编码出长多聚蛋白，后者经自身蛋白酶剪切后，可形成RNA依赖的RNA聚合酶以及病毒核酸转录复制所需要的各种非结构蛋白。MERS-CoV至少具有四种结构蛋白——核衣壳蛋白N、蛋白M、包膜蛋白E和S。其中，N蛋白与RNA基因组结合形成柔性螺旋状的核衣壳，从病毒颗粒中释放后伸展成14-16nm的管状结构；蛋白M可核衣壳相接，促进病毒颗粒的组装；包膜蛋白E位于病毒颗粒表面，同样保证病毒组装和释放；S蛋白的与细胞受体相互作用介导病毒包膜与细胞膜之间的融合，S蛋白是重要的药物靶点。
3. MERS-CoV感染细胞所经历的几个阶段包括：病毒与细胞的结合、膜融合并脱衣壳、病毒基因组的转录、翻译和复制、病毒蛋白组装和病毒颗粒的释放。
（1）病毒与细胞的结合：此过程依赖于细胞表面受体的选择，MERS-CoV的受体是人的二肽基肽酶4（Human dipeptidyl peptidase 4, hDPP4），又称CD26，该分子主要分布在下呼吸道，如肺组织，因此病毒感染首先引起下呼吸道症状。
（2）病毒进入细胞及脱衣壳：MERS-CoV颗粒表面的S蛋白与hDPP4结合后引起S蛋白的空间结构发生改变，促进了膜融合过程。病毒与细胞膜融合后会将核衣壳释放到细胞质当中，以供基因组后续的转录和翻译。
（3）病毒基因组的转录、翻译和复制：基因组RNA具有两个开放阅读框（ORF）1a和1b，这两组蛋白形成RNA复制酶和转录酶复合体，将基因组RNA进一步复制并转录。转录出的mRNA进而翻译成上述的病毒结构蛋白和多种非结构蛋白。
（4）病毒蛋白组装和病毒颗粒的释放：病毒的基因组和各种蛋白在细胞质中合成完之后，在内质网-高尔基体区域组装成病毒颗粒，并移动到细胞膜内侧，与细胞膜再次发生融合、出芽、释放。过程中，MERS-CoV表面最基本的两种结构蛋白M和E蛋白之间的相互作用促进了病毒的出芽和释放。
4. 病毒感染细胞后会引起一系列的宿主反应，如SARS-CoV引起的细胞因子风暴。细胞因子是人体免疫系统保护机体时产生的一系列小分子，其中炎症因子可以直接招募免疫细胞对病毒进行攻击，同时也可以启动细胞中其他信号通路抑制或杀伤病毒。但过量的炎症因子对机体是极大的负担，并可能造成组织和器官的严重损伤。虽然MERS-CoV所致高致病性和高死亡率的机制尚未完全清楚，但依据冠状病毒的特征和MERS-CoV引起的临床现象可推测，细胞因子风暴很有可能参与了此发病过程。
5. 动物感染模型可以使我们对病毒感染机体的过程有更深入的了解，在药物和疫苗研发等方面也具有不可替代的作用。灵长类动物，如手指猴和恒河猴能够感染MERS-CoV病毒，但成本高昂，MERS-CoV病毒目前还没有建立有效的小动物模型。
二、治疗
目前临床上尚无批准上市的MERS-CoV疫苗或特异性的治疗药物，目前临床所采用的方法多是对症支持治疗。但已经有多种对MERS-CoV起抑制作用的药物已经进入或待进入临床试验阶段：
1. 抗体类药物
抗体类药物在癌症治疗领域发展迅猛，近几年在传染性疾病治疗方面也崭露头角，像针对Ebola病毒的ZMapp就是抗体类药物。2014年就已经有3家独立的实验室分别筛选获得了针对MERS-CoV的具有高亲和力的全人源中和抗体，它们都能与MERS-CoV的S蛋白的受体结合区（RBD）相互作用，阻止病毒进入细胞。RBD区域还是一种潜在的亚单位疫苗，其免疫的动物能够产生针对MERS-CoV的中和性抗体。另外，一些抗体能够介导ADCC和CDC反应，清除受到感染的细胞。
2. 病毒进入抑制剂类药物
包括小分子进入抑制剂和多肽类进入抑制剂，主要作用于病毒与细胞结合以及膜融合阶段，值得一提的是多肽类进入抑制剂的多肽序列来源于MERS-CoV病毒的S蛋白本身，多肽药物通过竞争性的结合与S蛋白形成六螺旋结构抑制膜融合发生。
3. 其他药物
有研究发现干扰素结合利巴韦林的疗法对MERS-CoV的感染有一定抑制作用，这种疗法主要作用于病毒复制阶段。
为了抑制MERS-CoV的继续蔓延，我们迫切需要能够直接用于临床的特异性药物，未来需要加快这些药物的临床试验进程，同时参考抗艾滋病病毒的鸡尾酒疗法，研究针对MERS-CoV不同靶点的药物的协同作用。
４.参考文献
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2015-07-22