摘要

细胞依靠精确的蛋白反应来发现和修复DNA损伤，但是，基因表达噪音导致蛋白表达水平产生很大的波动，从而干扰修复水平。在大肠杆菌内，Ada蛋白就属于这类蛋白。在DNA发生烷基化损伤时，Ada不但可以激活其自身的表达，而且平均每个未受损细胞表达一个Ada分子。但是由于蛋白表达的随机性，多数细胞未能及时表达Ada，从而导致激活损伤修复的延后。这一现象直接导致了部分细胞产生更多的突变，即非遗传性蛋白丰度的变化可导致群体遗传差异的产生。这一机制的发现解释了细胞如何通过平衡内在的修复机制来抵御DNA损伤所产生的毒副作用。

背景介绍：

大厨和大多数从事生物医学研究的朋友一样，一直从事的基本是细胞生物学和分子生物学的研究，但事实上是，生物医学的发展更多的是依赖于最基础的生物学实验和技术，比如生物化学、显微观察技术和测序等。而我们的生物医学实验则更多的是在这些或者说前人的基础发现之上进行深入一步的应用而已，可谓一个是从0到1，一个是从1到n，孰轻孰重，可见分晓。本文就是这么一篇再基础不过的生物学发现。

在开始正式介绍论文之前，还是先废话两句，介绍两个有关本文的重要概念：一是表观遗传的改变直接导致遗传的改变，在我们先前的几期CNS文章中均有涉及，比如提到的父母饮食健康直接遗传给后代，以及国内外均有研究提到吸毒的父母是否会影响后代对于毒品的成瘾，当然这一研究目前存在两种及截然相反的结论，感兴趣的朋友可自行搜索。二是单细胞检测，关于这一概念的火爆程度，我就不多废话了，值得一提的是目前无论是科研人员还是市场上提到的单细胞多是指DNA或RNA水平的测序或检测，而本文则是蛋白水平的检测，算是一亮点。

论文解析：

首先，通过已有的实验和已发表论文基础，标记了感兴趣的蛋白Ada，观察不同大肠杆菌（类似哺乳动物的单细胞）在DNA损伤时（采用毒药MMS进行造模）的Ada表达差异，并发现这一蛋白的表达水平伴随诱导时间的不同出现明显的波动。

第二步，针对表达Ada的大肠杆菌可以修复损伤，深入分析了这些细胞里面的具体Ada分子数目，并给出了Ada数目与修复之间关系的模型。

第三步，在发现缺少Ada的大肠杆菌无法及时有效地修复损伤之后，采用常规逆向思维，给予这些细菌外源的Ada（过表达），观察是否可以恢复其修复能力，结果是过表达Ada在一定程度上可以修复，但是过多或长时间过表达反而导致修复能力下降，可谓过犹不及，乐极生悲啊。

最后，按照常规信号通路研究方案，找到A基因或蛋白的下游调控基因或蛋白，这里研究这么进一步分析了Ada与其下游相关蛋白MutS（二者之间呈反向相关性）的变化一致性。

大厨点评一二：

关于本文的发现，因为研究内容本身超出了大厨的研究领域，鉴于该工作发表在Science，其重要性可见一斑，而且整体研究思路清晰明了，值得借鉴。另外，本文的结论，可以很容易联想到与Ada同源的蛋白在哺乳动物中的作用，做肿瘤的朋友和生殖科的朋友应该可以深入的挖掘。正如在前面提到的，咱们把基础的结论给应用化了（美美的转化医学哈），也算功德无量啊，哈哈，行动吧。

全文信息：

Stochastic activation of a DNA damage response causes cell-to-cell mutation rate variation

Stephan Uphoff1,2,*, Nathan D. Lord2, Burak Okumus2, Laurent Potvin-Trottier2,3, David J. Sherratt1, Johan Paulsson2,*

Corresponding author. E-mail: stephan.uphoff@bioch.ox.ac.uk (S.U.); johan_paulsson@harvard.edu (J.P.)

Science  04 Mar 2016:

Vol. 351, Issue 6277, pp. 1094-1097

DOI: 10.1126/science.aac9786

来源：解螺旋，医生科研助手

2016-05-19