作者：解螺旋.蛋炒饭 解螺旋原创

从上期内容我们知道，mTORC1受到的来自机体营养和生长信号的调节方式，也正体现了mTORC1的代谢枢纽的作用。(回复0815查看上期内容)。机体要进行正常的生命活动，必须要在稳态平衡的状态下有序进行，当外界条件有一定变化时，机体能够通过迅速调整避免不必要的浪费或伤害

实际上，从它的代谢调节方式上就可以很方便的理解mTOR的生理方面的功能。rapamycin的长期给药也会让mTORC2的活性受到抑制，其实也并不难理解，当rapamycin长期抑制mTORC1的活性时，下游受到其调节的过程会相对不足，这一信号反馈给mTORC1，必然会使得细胞想办法上调其活性，于是mTORC2与mTORC1的平衡会向mTORC1方向移动，这样mTORC2的活性就降低了。

这一期我们将会从以下几个方面理解mTORC1与一些生理过程的调节与功能：

1. mTOR和物质与能量代谢

mTOR在营养充足的情况下是激活的，主要促进合成代谢和能量的储存和利用。而在相对匮乏的时候，其活性必须受到抑制，以保持细胞原料和能量的相对稳定。当长期过量的营养供应会长期激活mTOR从而导致代谢紊乱。

mTOR作为联系代谢上下游的关键枢纽分子，其主要通过调控几个关键的过程：蛋白的翻译系统，脂肪的合成，抑制细胞自噬。

mTORC1对蛋白翻译的调节主要通过磷酸化其底物S6K1和4E-BP1。非磷酸化的4E-BP1结合在翻译起始因子eIF4E上抑制其活性，磷酸化的4E-BP1从eIF4E上解离从而使得eIF4E招募翻译起始因子复合体。而S6K1被mTORC1磷酸化激活，可直接磷酸化相应底物促进翻译，如eIF2K，SKAR，以及eIF4B。此外，S6K1还可以促进rRNA polymerase RNA polymerase I (RnAPI)的转录活性直接调控核糖体的生物合成。

mTORC1可以通过转录因子SREBP1非直接的上调脂肪酸合酶FAS直接影响脂肪酸的代谢进程。以此调节为基础，下面几张图非常直观的说明了mTORC1在营养丰富的情况下，饥饿的情况下，分别对能量和物质的信息整合的作用，体现其枢纽地位。而在长期的过度摄食的情况下，导致的mTORC1的长期激活则是体内代谢稳态失衡的导火索。

通过文献我们可以了解到mTORC1-S6K1-IRS1的负反馈调节是胰岛素抵抗的关键原因，然而这一结论并不能帮助我们更为深入的理解mTORC1的功能以及糖尿病的原因。试想一下，mTORC1如果是被Insulin所激活，那么insullin resistance的情况下，如何保持mTORC1的长期激活的呢?听起来似乎是个悖论。

mTORC1在生长因子信号和营养信号都齐全的情况下才可被激活。而实际上细胞周围的信号极其复杂，过剩的营养如氨基酸，脂类可高度激活mTORC1，告诉细胞我们粮食储备很富余，已经不需要其他的了，尤其是不需要像葡萄糖这种动员很快的救火部队了。高度进化的细胞是非常聪明的，当mTORC1长期处于活化状态下，其抑制的调节蛋白的量或活性就会逐渐萎靡，这也是保证细胞经济节约的生活模式。所以就算给予饥饿的条件，mTORC1也是处于活化状态的，至少是短期内。当然，糖尿病也是一种复杂的系统性疾病，科学家们仍在努力探索。

2.mTOR与自噬

mTORC1对自噬的调节本质上也是生长和代谢之间的调节。这其中有营养因素，有能量因素。自噬是当细胞的营养物质或能量不足时，细胞为了维持自己的基本生存需要，就会通过溶酶体降解一些相对次要的蛋白，以及一些相对多余的细胞器，来供给物质和能量。

除了能量的主要载体ATP相对不足，即AMP/ATP上升，营养供应不足，mTORC1的活性也会不足，于是mTORC1释放了对自噬起始调节的抑制。另一方面来自PI3K-AKT，MAPK cascades信号对mTORC1的调控也体现了生长调节与代谢之间的联系。这也是近期国际前沿上对肿瘤和代谢，自噬之间的关系非常感兴趣的原因。此外，P53/基因组的稳定性也可直接调节mTORC1的活性，也增加了这方面的证据。

3. mTORC1与衰老

目前科学家们对衰老的研究还是出于比较粗浅的阶段。mTORC1与衰老之间的关系大致可以理解为mTORC1促进了衰老的进程。然而具体的机制仍有待解决。

我们不妨从一些角度思考一下，mTORC1的活性代表了代谢的活跃程度，个体的代谢水平越高，代谢速度越快，似乎更容易衰老。推而广之，从不同的物种角度，代谢水平快的物种寿命大部分情况下都是较短的，低等生物主要通过非常高的代谢水平来大规模的繁殖后代，以保持种族的延续，比如细菌，人走的是以量取胜路线。这里不再扩展，因为扩展下去将是一个复杂的进化和种族和遗传和分子机制的大的话题。

我们回到个体上来，无论是目前公认的Dietary restriction或者是运动都很好的延缓衰老，这都有效的抑制了mTORC1的活性，临床上mTORC1的抑制剂也有类似的效果。那么问题来了，从宏观上mTORC1代表了个体的代谢水平，与个体的衰老呈负相关，其本质原因是什么呢?为什么代谢水平越高越是加速衰老呢?

举个例子，好比一台机器，没有很好的维护，而是长期高负荷运转，那么机器的使用寿命必然会短，因为使用越多磨损也会越多，逐渐积累致报废。机器的“磨损”对应与细胞水平上究竟是什么呢？

目前科学家们普遍对代谢中间物比较感兴趣，很多代谢中间物都有不同的影响生理过程的作用，比如糖代谢中的一些中间物经常可以是相关酶的变构抑制剂等。是不是代谢过程中产生的中间代谢物的积累对细胞相关蛋白或细胞器的损伤，逐渐导致了细胞的响应能力减弱，这似乎能较好解释代谢水平和衰老之间的广义联系，但是不是如此仍有待科学家去探索（我个人很是相信）。

衰老是一个相对宏观的概念，理解其分子机制也会相对复杂。不管是ROS，基因组稳定性，端粒酶，ER stress等都不能单一解释，而生命的衰老这一不可逆的代谢水平下降的过程，究其原因，可能还是要回归到代谢上去理解，我们拭目以待。

2015-08-12