作者：解螺旋.大厨
摘要
为了达到延年益寿的目的，人们长久以来一直苦苦寻找衰老的分子机制并借机发现可控的药物学靶点。
在本文研究中，作者发现了调控果蝇衰老的重要信号通路：Ras-Erk-ETS。首先，通过抑制Ras表达，可以有效降低isulin/IGF-1（IIS）信号通路活性，从而延长果蝇寿命；进一步影响Erk活性具有异曲同工之妙。此外，作者发现靶向ETS的转录抑制因子Aop在IIS和Ras信号通路中起关键性作用。极其重要的一点在于，作者最后找到了一种高度抑制Ras-Erk-ETS信号通路的小分子化合物：trametinib；给成年果蝇喂食该化合物，可以显著提高果蝇寿命。
鉴于Ras-Erk-ETS信号通路在进化中的高度保守性，有理由相信该信号通路在哺乳动物的抗衰老中也会起着重要的作用。
背景介绍
长生不老，延年益寿自古以来就是历朝历代君王的梦，尤其以道家炼丹为盛。长久以来我都以为长生不老和迷信是结合在一起的，但是自从看到国外也有人研究这个，我就躲在角落里一个人偷偷的自言自语了：“天下乌鸦果然都一般黑”。顺便也拿出手机，百度谷歌、pubmed、scopus全都来了一遍，也好跟大家吹吹牛。
看了一圈，就这么一句话：长生不老呢肯定还有十万八千里远，但是这个延年益寿（longevity）确实已经近在眼前了。目前，科学家的目标有两个：一是试图将正常寿命延长5-10%，即正常人寿命是80岁的话，延寿之后，可以活到85-90岁（不知道真假，感觉好忽悠啊，都是在误差范围之内么）；另一方面呢，即便你看不起这多活的几年，至少可以提到你的生活质量，换句话说，本来60岁的你，相当于以前50来岁的身体，什么老眼昏花、骨质疏松、老年痴呆啥的统统延后，这样看来还是有那么点意思，这里就出来了一个新的专有名词：抗衰老（anti-aging）。
那么对于这样的研究结果，数据是从哪里来的呢，总不至于在人身上拿到吧，要说中国的灵丹妙药，博大精深的中医，那肯定是人啦，没听人家说么，“西医是拿小白鼠做了几百年的实验，中医是拿人做了几千年的实验”。至于西方么，肯定跑不了模式动物啦，在这里被科学家逮到实验室，进行长寿研究的动物，就包括以下几种：第一名：猩猩或猴子当仁不让，第二名：线虫，第三名：果蝇。这猴子是可以明显通过看脸识别衰老程度的，跟人差不多；线虫么，主要通过观察扭屁股程度，幅度越大代表越年轻；果蝇么，只需看它飞来飞去的频率，飞的越欢代表越young。
说到这里，不要以为西方科学就这么结束了，最重要的还没出来呢，那就是分子机制！通过观察比较长寿动物的行为，研究者发现吃的越少的动物越长寿，翻译过来就是：新陈代谢水平低的动物更长寿。忽然明白了为什么大家都说千年王八万年龟了（你明白了么？）！还有就是中国的老古话，吃饭吃个七分饱！（想到自己每次都狂吃海喝，那个后悔啊，不听老人言吃亏在眼前，不假不假啊！）
那么跟新陈代谢关系最密切的信号通路并影响寿命的信号是什么呢？答案就是胰岛素（insulin）信号通路！这是最早发现、也是最为重要的一条调控寿命的通路，当然，后续研究也有其他通路出现，但都不足为重。
论文解析
鉴于目前已经知道胰岛素信号通过其上游和下游的相关蛋白在调控衰老过程中起到的重要作用，很多研究组都把宝压在了这条通路的细致研究上，但是都是利用遗传学的方法，很难将研究结果进行临床转化，本文的聪明之处就在于，基于前人研究结果（牛顿说过，一定要站在巨人肩膀之上），试图找到一条可通过药物学方法进行干预的信号通路，并利用小分子化合物成功实现干预，达到抗衰老目的。
第一步，采用果蝇及果蝇细胞作为研究对象，验证了胰岛素信号通路的重要蛋白Chico作用，通过蛋白表达突变，即使Chico失活，发现可以延长果蝇寿命。
第二步，采用同样的遗传学突变方法，使Ras和Erk分别失活均可延长果蝇寿命，证明了Ras-Erk是Chico的下游。
第三步，进一步发现Aop蛋白在介导Ras-Erk信号中起到重要作用。
第四步，发现激活Aop可以延长寿命。
第五步，鉴于Ras-Erk-Aop在肿瘤领域已有广泛研究，而肿瘤领域最卓有成效的结果就是找到了成千上万种抗癌药物，从中随便拿来一个调控该信号通路的药物，即Trametinib，闪亮登场，可以有效抑制Ras-Erk-Aop，并延长果蝇寿命。至此，功德圆满，达到了研究目的，鼓掌，开香槟咯。
备注一二：
本期大厨就不点评了，为了更好的跟大家介绍一下文章的成果，这里简要介绍一下本文找到的化合物。
Trametinib，中文：曲美替尼，2013年获得美国FDA批准，商品名为Mekinist，为首个MEK抑制剂，作为一种单药口服片剂，适用于携带BRAF V600E或V600K突变的手术不可切除性黑色素瘤或转移性黑色素瘤成人患者的治疗，由葛兰素史克（GSK）研发。
此外，目前其他广为人知的抗衰老化合物还有名头很响亮的雷帕霉素（Rapamycin），据说早期由美国研发公司从当地长寿的土著人那里得到的，应该很靠谱吧，以及最为大家津津乐道的葡萄酒成份之一白藜芦醇（resveratrol），因此喝红酒有益健康是有科学根据滴。Yes，喝酒去！
参考文献：
Cathy Slack et al., The Ras-Erk-ETS-Signaling Pathway Is a Drug Target for Longevity Cell 162, 72-83, July 2, 2015
2015-07-22