我们来回顾一下肿瘤转移的步骤主要有哪些？它包括：
（1）原发癌生长；
（2）肿瘤血管形成；
（3）肿瘤细胞脱落并穿过基底膜侵入基质；
（4）进入血管、淋巴管等脉管系统并形成癌栓；
（5）从脉管系统进入继发组织或者器官定位生长；
（6）当转移癌灶直径超过1~2mm时，新生毛细血管形成，转移癌继续扩散。
万物生长都离不开能量。在体内失去控制而疯狂增殖的肿瘤君，显然不会受到机体的热情款待，也就是说肿瘤君从出生开始（原发癌生长），如果要活下来，面临的第一件重要的事情就是：谁来给它送吃的……解决了“吃”这个最基本的生理需求，肿瘤君才可能存活生长，并与机体的哨兵（免疫系统）作战，攻城掠池逐渐夺得自己的大片疆土。如果没有吃的，生下来就饿死了。如果营养不良，也可能奄奄一息被哨兵咔嚓掉。
肿瘤君曰:
想要从机体不断获得能量补给，肿瘤君必须建立自己的物流系统（想象一下如果快递公司都自己去做电商了同时拒绝为某宝服务，马云是不是要默默蹲墙角哭泣去，相比之下东哥就要笑了）。这个物流系统，就是肿瘤血管。当肿瘤君还是肿瘤宝宝的时候（肿瘤生长的早期），吃得不多，通过摄取细胞外基质中的养分即可活下来，而当肿瘤长到一定大小之后（直径超过2mm），这种通过渗透作用摄取营养的方式就不能够满足需要了。
早在1971年，肿瘤血管生成领域的研究鼻祖Judash Folkman就在《新英格兰医学杂志》上发表了有关血管生成的论文（J. FolkmanN.Engl. J.Med.285,1182-1186;1971），认为恶性肿瘤的发展跟血管生成相关，阻断肿瘤的血管生成能够阻止恶性肿瘤的发生发展。然而这一里程碑式的论文一发表便遭到了很多的质疑。Folkman的小组并没有受此影响，坚持从事该领域研究。甚至，为了分离血管生成刺激素bFGF，Folkman的实验室为此花去了十年时间（很多博士估计默默地蹲墙角哭去了，这还让不让人毕业……）。
Judash Folkman
这些重大突破开启了一个发现和验证的时代。如今抗肿瘤血管生成已经成为恶性肿瘤治疗的重要手段，使无数患者受益。然而，这位有望问鼎诺贝尔奖的伟大科学家，在2008年外出讲学的过程中，因心脏病发倒在了丹佛国际机场。享年75岁。
话说回来，那么，肿瘤君的物流系统是如何构建起来的呢？
（a）肿瘤血管的生成通常都是由周边组织原有的毛细血管衍生而来；
（b）血管周皮细胞（绿色）松动，与血管脱离，血管膨胀了；
（c）同时基底膜降解,在肿瘤分泌的各种细胞因子刺激下，血管内皮细胞和周皮细胞向血管周围扩张；
（d）这些内皮细胞和周皮细胞大量增殖并形成较为松垮的连接；
（e）这些不断生长的血管分支最后会与别的分支相连，伴随着基底膜的产生，新生血管的管腔开始形成，然而关于这个过程还有很多的未知亟待探索。
nature reviews cancer，2002
从图中可以看到：血管内皮细胞的生长在这个过程中发挥了非常重要的作用。如果说血管是路，那么内皮细胞就是铺路石。有研究显示（folkman.J.1990）,在正常人组织中，血管内皮细胞的倍增时间是一年，而实体肿瘤组织中的血管内皮细胞倍增时间仅4天。在肿瘤君长大的这个过程中，血管的生长速度是正常血管生长速度的50~200倍。
已经证实有多种活性物质可以调控肿瘤血管的生成。这些活性物质分为正调节因子和负调节因子。目前已知的正调节因子有十几种，主要有血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、和转化生长因子（TGF）等，这些因子能够促进血管的新生和生长。
而负调节因子是抑制血管生长的活性物质，包括天然的和合成的两大类。宿主产生的天然因子有：血管抑制素（angiostatin）、内皮抑制素（endostatin）、凝血栓蛋白（TSP）和生长激素抑制素（somatostatin）等；化学合成的则有激素类、金属基质蛋白酶抑制剂、粘附分子拮抗剂等。目前已经有多种抗血管生成的药物上市。
综上，我们得到的信息是，阻断肿瘤血管的生成，就能让肿瘤君没饭吃！以血管为靶点的肿瘤治疗近年来吸引了极大的关注。然而肿瘤作为一种系统性疾病，在发生发展的过程中，分泌的促血管生成因子众多，同时激活了很多的通路，这使其往往能够逃过单一血管抑制剂的作用继续生长。因而导致单一的因子或者单一的通路抑制剂难以全面抑制肿瘤微环境中各组分对血管形成的促进作用。随着研究的深入，针对微环境对肿瘤血管的复杂调控作用，以血管周围微环境为靶点的多靶点抗肿瘤药物开发仍值得期待。
作为以拯救人类为己任的科(shi)学(yan)家(gou)，我们在了解了血管生成与肿瘤发展的重要关联之后，能做什么呢？
作为肿瘤科研万金油的明星分子，p53在我们的血管生成中也能插上一脚。目前已知p53能够上调TSP1、BAI、MMP2、EphA2等，能够下调MMP1、Cox-2、VEGFA、HIF-1alpha等。这些基因有的能够促进肿瘤血管生成，有的则能够抑制肿瘤血管生成。
要研究你手头的目标基因或者药物，是通过哪些途径影响了肿瘤的血管生成的？不防来勾搭一些研究得比较透彻的明星分子，再通过这些明星分子下游调控的肿瘤血管生成相关基因，就能扯出来一条比较顺利的通路了！
2015-07-22