作者：解螺旋.蛋炒饭

肿瘤，也就是癌症，大家并不陌生。然而肿瘤的本质是什么目前并未被完全了解。我们目前所了解的，就是细胞能够无限制的生长繁殖，也就是永生。那么为什么细胞永生了反而夺人性命呢？这是因为人的每一个器官都有其功能，当细胞永生化了过后，不仅失去了原有的专职功能，而且还会大量消耗营养，甚至转移到身体别的部位，进一步破坏其他器官的功能，结果可想而知。

这种肿瘤细胞释放了作为细胞社会的自我约束，进行自私的肆无忌惮的自我扩张，本质上其实有点类似单细胞低等生物的顽强的种族的自我维系。所以，大家有没有想过，从单细胞生物和多细胞生物的增殖策略的角度去考虑肿瘤细胞的繁殖？

单细胞的比如细菌，理论上只要有合适的条件，可以无限繁殖。而多细胞生物，尤其是高等哺乳动物，作为一个细胞的集合体各司其职互相依存而存在，必然不能无限增殖。我们认为细胞本身具有无限复制的潜能，而很多单细胞生物就很好的保留了这种能力以维持种族延续。而多细胞生物，比如高等哺乳动物，很显然在漫长的进化过程中，必须将细胞的这种能力得以限制，于是，细胞内有非常精确的机制以调节限制细胞的增殖。一旦在一定外界（环境）或内界（基因）条件下打破了原有的限制机制，细胞的无限增殖潜能就会被重新唤起，于是就发生了肿瘤。

mTOR在肿瘤的发生中起到极为重要的作用。AKT-mTOR信号被认为在癌症中通常是高度激活的。首先，细胞生存和增殖必需大量的功能蛋白，翻译过程必须要被激活，mTOR可以通过磷酸化S6K1和4EBP1激活核糖体的翻译装置；细胞的膜系统主要由脂质构成，那么脂类合成必然也要被激活，而mTOR可以通过转录因子SREBP1非直接的上调脂肪酸合酶FAS；这一切合成代谢既然这么活跃，总需要丰富的原材料啊，材料从哪里来？当然是无节制的从机体索取，于是促进血管再生以运输营养物质和氧气，mTOR可以通过激活缺氧诱导因子HIFα促进血管的再生。

肿瘤的能量主要来自于糖酵解，而非有氧呼吸。这可能是由于糖酵解会产生很多合成前提，利用糖酵解作为能量来源可能是物质和能量达到了某种平衡，以达到细胞可以传承下去的基本需要。比较有意思的是，这似乎反映了在生命发源的早期，无氧条件下的细胞生存的物质能量平衡模式。（这仅是小编个人猜测）而且多细胞生物通常通过细胞更新以维持器官组织的功能，那么细胞的死亡也是受到了精确的调控，所以在癌症发展的过程中，细胞的死亡调节必须要被解除，被释放。

AKT可以通过直接的磷酸化相关底物抑制细胞凋亡，也可以通过mTOR抑制。mTOR可以磷酸化ULK1抑制自噬的引发。通常认为自噬是抑制肿瘤的发生，此主要是消耗自身的组分来维持青黄不接的生活，必要时启动自杀程序。显然癌症发生条件下是不允许这种情况发生的！

以上主要讨论的是mTORC1的功能，mTORC2也可直接通过激活AKT或SGK促进肿瘤的发生，当AKT的上游抑制因子PTEN突变，AKT的激活在肿瘤背景下，通过mTORC2的治疗效果则更为有用。

个人遐想：肿瘤的治疗一直以来都是科学上的难题，目前科学家们一直也没有找到完全治疗的办法，这可能因为高等生物的肿瘤细胞，不仅有类似单细胞低等生物的顽强的种族的自我维系，却又可能同时保留了对环境的强烈的适应能力，且肿瘤是调动了整个系统的系统性疾病，这大概是肿瘤难以对付的最重要的原因。对mTOR靶向治疗肿瘤的尝试也很好的证实了这点。

下期我们将mTOR的肿瘤靶向治疗进行探讨，最后，感兴趣的盆友，可以思考一下下面的问题：

为什么细胞信号通路里大部分的蛋白或蛋白激酶或蛋白磷酸酶，分子量都在20-80KD范围内,而mTOR这么重要的分子的分子量却高达289KD呢？

2015-07-22