作者：解螺旋大厨

摘要：

免疫炎症反应的主要贡献在于机体对抗外界的感染，但同时也可因为反应失调而导致免疫性疾病的产生。TH17细胞，作为辅助T细胞（TH）家族中的一员，就可导致人类产生严重的免疫性疾病，这样看来TH17是不是一个恶人呢？

Cell, Volume 151, Issue 2, p289-303

TH17细胞在体外刺激时很不稳定，并具有可塑性，比如：停止表达自身标志性细胞因子IL-17A并开始表达其他细胞谱系的标志性细胞因子等。由于技术方法的局限性，很难检测离体免疫反应时TH17细胞在变化前和变化后的基因表达谱。因此，有关TH17细胞多态性的问题，到底是仅仅由于细胞分泌的少数细胞因子发生了改变，还是细胞本身整体遗传信息发生了改变，即所谓的细胞转分化（目前科研领域的热点，大厨注），尚未可知。

此外，还有个重要的问题：TH17的可塑性可以致病，是否也可以治病，即转分化后的TH17细胞是否具有了免疫抑制的能力呢？

在这篇文章里，美国耶鲁大学的研究者们利用了两种细胞谱系示踪的小鼠模型，用来追踪免疫反应时的TH17细胞变化。

研究结果表明：

表达1L-17A的CD4阳性T细胞开始获得免疫抑制效应的表型。通过基因转录表达谱分析，TH17细胞确实可以转分化为调节性T细胞，并具有免疫调节功能。此外，通过对表达谱的深入分析，TGF-β信号通路及其下游的芳香烃受体（AhR）（臭名昭著的二噁英受体，大厨注）在转分化过程起到了重要作用。

综上，免疫反应过程中，TH17细胞通过转分化为调节性T细胞，由“坏人变化好人”，对抗炎性反应，从而为炎性疾病的治疗提供了新的方向。

背景介绍:

虽然本文的研究领域是关于免疫，但是为了更好的说明为什么本文能上Nature，我还是主要给大家介绍一下更深的背景，那就是关于细胞重编程（Cell Reprogramming）和细胞转分化（Transdifferentiation）。

学术界长期存在的认识就是终末分化的细胞只具有功能。然而，2006年日本科学家山中伸弥的工作，利用四个转录因子将终末分化细胞逆转成具有多潜能的干细胞（即iPS），为整个生物学领域打开了一扇天窗。该项研究不但为再生医学的种子细胞提供了来源，而且证明了细胞的可塑性，因此同时具有理论研究和应用科学上的双重突破与价值。

事实上，早在上世纪80年代，Davis就利用一个外源基因MyoD将成纤维细胞转分化为肌细胞，但是当时并未引起足够的轰动效应。直至iPS发现后的数年，其他的科学家迅速展开了其他转录因子的应用，将终末分化细胞逆转成其他体细胞，包括组织干细胞和靶向终末分化细胞，如神经干细胞、神经元、肝实体细胞、造血干细胞和心肌细胞等，从而将风风火火的iPS拉向了转分化研究。

鉴于体细胞转分化的巨大应用价值，除了体外人工诱导获得靶向细胞之外，还有一类研究集中在体内条件下的细胞转分化，一旦成功，那么意味着在机体环境下直接诱导生成靶向细胞，达到再生修复创伤组织的目的。这类研究主要集中于两个方面，一是发育条件下的自然转分化，包括病理环境等；二是人为干预达到转分化目的。目前的热点包括：

糖尿病治疗		将胰腺中的α细胞转分化为β细胞
神经类疾病治疗		将脑组织中的星形胶质细胞转分化为神经元
肥胖症治疗		将心脏中的成纤维细胞转分化为心肌细胞治疗心梗； 将脂肪组织中的白色脂肪细胞转分化为棕色脂肪细胞等

由此可见，利用细胞重编程技术，达到体内细胞的转分化具有非常诱人的治疗前景，有可能是未来医学发展的重要方向之一。

那么，除此之外的其他组织或器官有没有转分化呢，如至关重要的造血系统。答案那必须是肯定的，美国爱因斯坦医学院的Graf教授与2006年就发现，利用C/EBP和PU.1就可将T细胞祖细胞转分化为巨噬细胞和树突状细胞。然而，这里的转分化是人为干预导致的。那么在自然发育或者病理条件下，造血系统或者说免疫系统是否存在转分化现象呢？那就不得而知了，这也是本文研究的出发点。

文章解析：

带着以上的疑问，怀着心中的Hypothesis，第一步，作者直接检测免疫免疫反应条件下的TH17变化，发现这类细胞开始丢失IL-17A，同时表达IL-10，表明可能产生Treg细胞。

第二步，将第一步观察得到的诱导性Treg细胞分离出来，与阳性细胞和阴性细胞等一起，进行基因表达谱分析。结果显示诱导获得TR1细胞完全具有Treg细胞特性。

第三步，分别在两种疾病模型下观察这类细胞转分化是否会发生，结果证实在多发性硬化模型和巴西钩虫的体内感染实验中均能检测到TH17向TR1的转分化。

第四步，利用经典信号通路研究方法分析了转分化的分子机制，发现TGF-β信号通路及其下游AhR在转分化过程起到了重要作用。

点评一二：

1. 既然TH17细胞转分化为Treg细胞，具有免疫抑制效应，能够有效抑制免疫反应，那么筛选提高这类细胞转分化的小分子化合物，尤其是进入临床的老药，有可能为免疫类疾病提供新的治疗方案和药物。感兴趣的小伙伴们心动么？！

2. 这里顺便给大家透露下最新的转分化和重编程研究动向，利用外源基因导入的方法已经逐渐过时了，最新的前沿主要集中在寻找小分子化合物或物理条件下或某种鸡尾酒法实现转分化和重编程！如果大家能搭上这趟顺风车，那就等着发文章发到手酸吧。

3. 微观世界的故事好比俺们人类社会，比如：好人也有邪恶的一面，坏人也有善良的时候；又或者：假作真时真亦假，真作假时假亦真。大同小异啊！

参考文献：

Nicola Gagliani, et al., TH17 cells transdifferentiate into regulatory T cells during resolution of inflammation. Nature. 2015; 523(7559): 221-5. doi:10.1038/nature14452

2015-07-22