作者：解螺旋.蛋炒饭

mTOR在肿瘤发生中起到重要的作用，Rapamycin是经典的mTOR的抑制剂，理论上说，上面那么抑制住它的活性不是可以很好的限制肿瘤了吗？其实不然，下面的一个负反馈的图就很好的说明了这个原因。

当mTOR被长期抑制后，S6K1的活性也会降低，S6K1对RTK的反馈抑制回路就会被解除，那么，将会有更多的补偿回路来补偿AKT和AGKs这些促进生存的因子，此外S6K1还可以抑制MEK-ERK信号通路，同样rapamycin可以解除对MEK-ERK的抑制，抑制临床上表现为Rapamycin抵抗性。

有研究表明，rapamycin并非完全抑制了mTORC1的全部活性，在不同的底物可能各有差别。对于4E-BP1只是短暂或部分抑制其磷酸化，当S6K1-IRS1的负反馈回路使得PI3K-AKT的激活，最终可能还会导致4E-BP1的过磷酸化以及mTORC1其他促进肿瘤的功能。

科学家试图设计mTOR的抑制剂以期对抗肿瘤。竞争ATP结合的抑制剂Torin 1和PP242都有很好的临床疗效，但仍然无法回避S6K1-IRS1的反馈回路。于是科学家们继续想，如果保持mTORC1的活性保持对AKT活性负反馈的完整性，而只抑制mTORC2的活性，这样就可以抑制AKT的Ser473的磷酸化抑制其活性，然而后续的研究却发现，虽然AKT的Ser473的磷酸化被抑制，理论上Thr308的磷酸化不会被引发，实际的情况却是在此背景下Thr308位可能通过其他的路径得以补偿，mTORC2的抑制对AKT活性的影响恐怕只会影响到部分底物如FOXO1和FOXO3。

而最近几年的策略集中在对mTOR和PI3K双重抑制剂，这两种蛋白激酶都属于PI3K蛋白激酶家族。从原理上说，它不仅抑制了mTOR的活性，也直接抑制了AKT的活性，所以很好的规避了S6K1-IRS1的反馈回路。双重抑制剂PI-103也展示了良好的杀死淋巴癌的效果，但是这样的双重抑制剂对正常的淋巴组织却一样有毒副作用。针对mTOR的肿瘤治疗方案依然任重道远。

对mTOR靶向治疗肿瘤的尝试也很好的证实肿瘤是一个种调动了整个系统的系统性疾病，这大概是肿瘤难以对付的最重要的原因。对于简单的病因的肿瘤，治疗则相对较为容易。对于复杂的病因引起的肿瘤，可能最初也是由单因素引起的细胞内部对生长增殖自我约束机制的破坏，而简单点的破坏可能会被自我修复，也可能引起连锁的正反馈的约束的逃逸，引发肿瘤。这好比细胞社会中，如果机体受到的外界因素的伤害不能抵御时，那么细胞个体便会不依赖整体协作而作为个体而努力存活下去，这种生物中有趣的现象也许参照到现代人类社会学科，对学科的发展，相信会有非常好的启发作用。

2015-07-22