mTOR/P70S6K信号通路在宫颈癌组织中的表达及其临床意义

mTOR/P70S6K信号通路在宫颈癌组织中的表达及其临床意义

作者:张文芳,潘春燕,张印星

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一,在女性恶性肿瘤发病率中占第2位,仅低于乳腺癌。据统计全世界每年宫颈癌的新发病例约50万例,并且每年有27万左右的妇女死于宫颈癌,死亡率在妇科恶性肿瘤中居于首位,85% 以上的病例出现在发展中国家。中国每年宫颈癌的新发病例约l4万,占全世界总数的三分之一以上 。随着医学科学技术的进步,宫颈癌在早期诊断、早期治疗等方面都取得了较大的进展,但是宫颈癌发生发展的机制目前仍不明确。阐明宫颈癌的分子生物学发病机制,获得宫颈癌分子生物学诊断、治疗的特异性标志物,为宫颈癌的早期诊断和治疗提供新的作用靶点 ,是目前研究的一个重要课题。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(roTOR)是由多个细胞信号介导的细胞信号通路,包括激素(胰岛素、生长激素)、营养素(氨基酸、葡萄糖)、细胞应激状态等,它是一种非典型的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。mTOR信号通路在正常机体内细胞的增殖和分化过程中具有重要的作用,目前还发现其在肿瘤的发生发展过程中具有作用,例如在乳腺癌、结肠癌、淋巴瘤等组织中的表达出现异常 ,而对于其在宫颈癌细胞和组织表达的研究较少。mTOR主要是通过其信号通路下的蛋白P70S6K发挥作用,P70S6K也是目前研究比较多的mTOR下游调节因子 ,经过活化后可以激活核糖体40S小亚基蛋白,从而起到相应的分子生物学作用。本研究通过研究mTOR/P70$6K信号通路在宫颈癌组织中的表达,来初步探讨其在宫颈癌发生发展中的作用,为宫颈癌的早期诊断、早期预防和基因治疗奠定基础。

近年研究表明人乳头瘤状病毒感染是导致宫颈癌发生的一个重要因素。但多数感染人乳头瘤状病毒的患者最终并不会发展成宫颈癌 。随着人们对恶性肿瘤发生发展的分子生物学的深入研究,发现调控细胞生长的一些信号通路在肿瘤发生过程中具有非常重要的作用,所以信号通路、细胞因子渐渐成为人们进行诊断、治疗肿瘤的靶点,如VEGFa、TP53、PIK3CA、MEK/ERK、mTOR/P70S6K等多个信号通路,mTOR/P70S6K 信号通路就是其中之一, 这些通路中的信号传导均与mTOR/P70S6K的表达有一定的关系,因此,mTOR/P70S6K信号通路在宫颈癌的发生和发展过程中的作用非常重要。

mTOR是在分析不同啤酒酵母突变体对雷帕霉素抵抗作用的差别时发现的。其广泛存在于各种细胞中¨ 。 ,是一类保守的大分子蛋白质,mTOR信号通路在正常细胞和肿瘤细胞的生长、分化的过程中具有较为重要的作用。这个信号通路的活化会抑制细胞凋亡,并且促进细胞的存活和增殖。它与正常细胞的癌变、癌细胞的生存、增殖具有紧密的关系,其在肿瘤的发生和发展过程中发挥着不可替代的作用 。 。Rashmi等 删研究表明,通过阻断mTOR信号通路可以调节PI3K/AKT信号通路,进而促进宫颈癌细胞的凋亡,PI3K/AKT信号通路在各种肿瘤组织中均有突变,影响肿瘤细胞放化疗后的治疗效果及预后。

本研究表明,宫颈癌组织中mTOR mRNA的表达水平明显高于癌旁组织及正常宫颈组织,同时,宫颈癌组织中P70S6K mRNA的表达水平也明显高于癌旁及正常宫颈组织。宫颈癌组织中P70S6KmRNA、P70S6K mRNA的表达水平与癌旁组织及正常宫颈组织比较,均具有明显统计学差异。mTORmRNA、P70S6K mRNA在宫颈癌组织、癌旁组织、正常宫颈组织中的表达均呈正相关,组织中mTORmRNA的表达水平越高,相应的PTOS6K mRNA表达水平也越高。这也证实了P70S6K是mTOR信号通路中下游的一个比较重要的作用靶点,其活化后,能够使P70S6K磷酸化,进而发挥其调控与各种生理生化活动相关蛋白质的合成,最终达到细胞的生长和增殖。

综上所述,mTOR信号通路在宫颈癌组织中处于活化状态,其在宫颈癌的发生发展过程中,宫颈癌向其他部位转移的过程中具有重要的作用。同时其也是具有非常好的诊断和治疗前景的靶点,为宫颈癌的早期诊断、基因治疗等提供了一定的基础。

2015-06-30