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分子对接服务(molecular docking)

分子对接(molecular docking)是基于钥匙理论,通过研究配体与受体(生物大分子)之间的相互作用,预测两者结合模式和亲和力进而从分子层面解释配体起作用的机制,也是实现基于结构的药物设计的一种重要的方法。

分子对接有什么用途?

  1. 探索药物小分子和大分子受体的具体作用方式和结合构型;
  2. 筛选可以与靶点结合的先导药物(虚拟筛选);
  3. 解释药物分子产生活性的原因;
  4. 指导合理地优化药物分子结构。

分子对接流程

  1. 受体结构准备:通过数据库下载或同源建模构建受体三维结构;
  2. 药物分子准备:通过晶体数据库下载或者分子模拟方法构建药物分子三维结构;
  3. 对接前处理:处理配体和受体,选择靶点;
  4. 提交任务:针对不同的体系,选择合适的对接软和参数进行对接。
  5. 分析和作图。

分子对接的本质是两个或多个分子之间的识别过程,涉及分子之间的空间匹配和能量匹配。对接软件将小分子放在靶标分子的活性位点处,通过不断优化受体化合物的位置、构象、分子内部可旋转键的二面角和受体的氨基酸残基侧链和骨架, 寻找受体小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象,并预测其结合模式和亲和力。

Autodock Vina和DOCK6是两个广泛应用的开源免费分子对接软件,有着相当高的准确性。尽管如此,进行准确的分子对接计算仍需谨慎。由于生物大分子与小分子的识别过程相当复杂,研究者不可忽视对研究体系的充分了解,比如,热点残基和关键相互作用的识别,口袋内水分子的去留,金属离子的处理。同时,实验测得的生物大分子三维结构常常包含各种各样的问题,比如精度过低、原子缺失。这些都将严重影响分子对接结果的准确性。因此,对接前处理显得尤其重要。

大量研究表明,对于与共结晶配体分子结构差异较大的化合物,或者受体口袋空间较大(或较小)或柔性较大的体系,采取默认参数与操作经常会得到令人失望的结果。常见的情况是,同一骨架的衍生物结合模式理应相仿,却得到取向各异的构象;按照对接打分进行排序,活性较好的化合物排序靠后,活性较差的化合物排序靠前。另外,计算机的运算性能也是制约大规模分子对接的因素之一。